藥用輔料是生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)使用的賦形劑和附加劑，是藥物制劑中除了活性成分以外占比最大的成分，除了賦形、充當(dāng)載體、提高穩(wěn)定性外，還具有增溶、助溶、調(diào)節(jié)釋放等重要功能，是可能會(huì)影響到制劑的質(zhì)量、安全性和有效性的重要成分。隨著國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)的深入以及2025年版《中國(guó)藥典》發(fā)布實(shí)施的臨近，津津老師將開(kāi)啟島津藥用輔料系列專(zhuān)題，與大家一同探討藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)變化動(dòng)態(tài)及相關(guān)分析技術(shù)的發(fā)展情況，分享島津特色輔料應(yīng)用技術(shù)及方案。
第一期，就讓我們一起來(lái)聊聊2025年版《中國(guó)藥典》對(duì)藥用輔料的安全性評(píng)估研究的新要求，以及值得關(guān)注的分析檢測(cè)技術(shù)。
凡例是為正確使用《中國(guó)藥典》進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)和檢定的基本原則，自2015年版《中國(guó)藥典》將藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)與通則類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)合并單獨(dú)形成了《中國(guó)藥典》第四部后，四部凡例將與現(xiàn)行的原輔包關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度不符的管理制度相關(guān)內(nèi)容刪除，并把藥用輔料生產(chǎn)和使用具體規(guī)定歸入通則0251藥用輔料中，讓藥典四部凡例更聚焦于藥用輔料質(zhì)量檢驗(yàn)和檢定的共性問(wèn)題。2024年4月9日和10月12日，國(guó)家藥典委員會(huì)分別發(fā)布了0251藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)草案和2025年版《中國(guó)藥典》四部凡例的公示稿，對(duì)藥用輔料安全性評(píng)估研究要求進(jìn)行了重要修訂。四部凡例公示稿 “項(xiàng)目與要求”的第十七條刪除了《中國(guó)藥典》藥用輔料殘留溶劑的相關(guān)內(nèi)容，如下表所示：
對(duì)于藥用輔料安全性評(píng)估研究的具體要求則在通則0251藥用輔料增訂內(nèi)容中加以體現(xiàn)。該通則明確了兩方面的重要修訂，一是基于藥用輔料與制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)的管理理念，新增了對(duì)藥用輔料殘留溶劑、元素雜質(zhì)、微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素（或熱原）控制的總原則，殘留溶劑和元素雜質(zhì)部分參考了ICH Q3C和Q3D，二是將《中國(guó)藥典》四部凡例中九、十一、十二、十四、十五中（1）、十六、十七、十八、十九調(diào)整到本通則附2。
作為《中國(guó)藥典》四部的總綱和說(shuō)明，四部凡例的第二十四條明確規(guī)定，“制劑生產(chǎn)使用的藥用輔料，應(yīng)符合國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)的有關(guān)規(guī)定，以及本版藥典藥用輔料通則（通則0251）的有關(guān)要求”，因此，通則0251藥用輔料安全性評(píng)估研究要求具有強(qiáng)制執(zhí)行性。
去年津津老師就分了兩期就ICH Q3C和Q3D在《中國(guó)藥典》轉(zhuǎn)化實(shí)施的內(nèi)容與大家進(jìn)行了詳細(xì)解讀與分享。本次0251通則的修訂再次強(qiáng)調(diào)了對(duì)ICH Q3C和Q3D理念在藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)中的運(yùn)用，殘留溶劑和元素雜質(zhì)屬于標(biāo)準(zhǔn)中的與生產(chǎn)工藝及安全性有關(guān)的項(xiàng)目，該通則還特別強(qiáng)調(diào)了藥用輔料應(yīng)滿(mǎn)足所用制劑的要求，并根據(jù)制劑要求進(jìn)行相應(yīng)的質(zhì)量控制。所以，無(wú)論是輔料生產(chǎn)企業(yè)還是制劑生產(chǎn)企業(yè)都需要對(duì)此加以重點(diǎn)關(guān)注。
01 安全性評(píng)估研究I——殘留溶劑
通則0861修訂后分“評(píng)估與控制”和“測(cè)定方法”兩部分內(nèi)容。其中，該通則的“評(píng)估與控制”涉及的一般原則、基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的殘留溶劑分類(lèi)、殘留溶劑的限度、第二類(lèi)溶劑限度的確定方法、殘留溶劑的報(bào)告方式均與ICH Q3C（R9）相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了充分協(xié)調(diào)?；陲L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和過(guò)程控制的理念，對(duì)在技術(shù)上不可避免使用的溶劑提出了評(píng)估和檢查的建議，以保證在生產(chǎn)過(guò)程中將這些殘留溶劑控制在毒理學(xué)可接受的水平。相較于ICH Q3C對(duì)參考各藥典推薦的“測(cè)定方法”的簡(jiǎn)述，《中國(guó)藥典》通則0861對(duì)“測(cè)定方法”進(jìn)行了科學(xué)系統(tǒng)的闡述，將原通則0861有關(guān)測(cè)定法的內(nèi)容整合為“測(cè)定方法”，增修訂了“供試品溶液的制備以及對(duì)照品溶液的制備”、 “殘留溶劑的鑒別”、“殘留溶劑的檢查和定量”的分析策略圖、“系統(tǒng)適用性要求”、“分析方法建立和使用中的其它考慮”等內(nèi)容，有助于企業(yè)加強(qiáng)對(duì)測(cè)定方法選擇建立及評(píng)估的理解與運(yùn)用。
該通則的“測(cè)定方法”明確指出了對(duì)未知?dú)埩羧軇┏Ｓ玫膬煞N鑒別方法（主要但不限于）：
為了提升分析效率，島津開(kāi)發(fā)了快速氣相分析殘留溶劑的方法。得益于Nexis GC-2030氣相色譜儀的快速柱溫箱升溫、高效AFC和APC、所有流量控制模式（流量、壓力和恒線(xiàn)速度）、高靈敏度FID檢測(cè)器、快速數(shù)據(jù)采集速率和主動(dòng)時(shí)間管理軟件（自動(dòng)啟動(dòng)和關(guān)閉功能等）等性能優(yōu)勢(shì)，在10分鐘以?xún)?nèi)可以完成對(duì)分析藥物研發(fā)過(guò)程中的46種常用溶劑的檢測(cè)，讓加速殘留溶劑風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估成為可能。
在方法優(yōu)化過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)在快速氣相色譜技術(shù)中有幾個(gè)溶劑對(duì)在分離中至關(guān)重要，在關(guān)鍵溶劑對(duì)較近的洗脫溶劑不是目標(biāo)分析物的情況下，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)這些溶劑對(duì)之間的分離，而在實(shí)際分析過(guò)程中，如果不包含所有溶劑，則可以提高這些溶劑之間的分離度。
02 安全性評(píng)估研究II——元素雜質(zhì)
目前，今年藥典委已公示的對(duì)已收載品種的標(biāo)準(zhǔn)修訂公示中，涉及元素雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有60多個(gè)品種（修訂約130余種），刪除重金屬和砷鹽較多，對(duì)于評(píng)估后仍存在控制風(fēng)險(xiǎn)的品種增加檢查項(xiàng)或在“注”下補(bǔ)充對(duì)某些元素的風(fēng)險(xiǎn)控制策略，部分重點(diǎn)修訂稿內(nèi)容匯總至下表，供參考：
2025年版《中國(guó)藥典》也將首次收載通則0862元素雜質(zhì)。該內(nèi)容前后歷經(jīng)3次修訂公示，特別是標(biāo)準(zhǔn)名稱(chēng)的變化，最終將以通則形式被《中國(guó)藥典》收載，并在凡例中有所表達(dá)，值得關(guān)注。新通則的八個(gè)部分的內(nèi)容，除最后一部分“測(cè)定方法”外，通則前言提到的“元素雜質(zhì)定義”、“不適用范圍”以及前七個(gè)部分的“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中建議考察的元素”、“形態(tài)”、“允許暴露量”、“限度確認(rèn)方法”、“評(píng)估”、“控制閾值”、“元素雜質(zhì)的控制”等內(nèi)容與ICH Q3D（R2）核心理念進(jìn)行了充分協(xié)調(diào)。
企業(yè)備受關(guān)注的“測(cè)定方法”章節(jié)提及7種目前藥典收載且可直接用于元素雜質(zhì)的測(cè)定方法，并明確了建立任何一種測(cè)定方法，均需經(jīng)過(guò)分析方法驗(yàn)證（9101），以證明分析方法滿(mǎn)足預(yù)期的質(zhì)量控制目的。按ICH Q3D（R2）的要求，24個(gè)元素在不同給藥途徑下的限度要求是有差異的，新通則0862也指出元素雜質(zhì)控制方法的選擇主要取決于對(duì)元素雜質(zhì)的控制要求、待測(cè)元素的性質(zhì)和供試品的基質(zhì)。由于電感耦合等離子體質(zhì)譜法在靈敏度高、抗干擾能力強(qiáng)、專(zhuān)屬性、線(xiàn)性范圍寬、可多元素同時(shí)測(cè)定等方面的優(yōu)勢(shì)優(yōu)點(diǎn)，通常將其作為同時(shí)測(cè)定多種痕量元素雜質(zhì)的首選方法。
ICPMS-2040/2050LF
◆ 優(yōu)異的等離子系統(tǒng)：新一代Mini炬管，中心通路更寬，離子化效率更高，基體耐受性更好，在保留低氬氣消耗經(jīng)濟(jì)環(huán)保優(yōu)勢(shì)的同時(shí)，靈敏度得以進(jìn)一步提升
◆ 高通量分析：無(wú)需額外成本，高速池氣體切換和快速進(jìn)樣功能有效縮短每個(gè)樣品的測(cè)量時(shí)間
◆ 智能沖洗：當(dāng)目標(biāo)元素的定量值超過(guò)上限時(shí)，自動(dòng)執(zhí)行預(yù)設(shè)清洗程序的功能，同時(shí)，根據(jù)具體情況，還能使用不同的沖洗溶液以獲得更好的清洗效果
◆ 操作無(wú)憂(yōu)：內(nèi)置預(yù)設(shè)分析方法，包括優(yōu)化好的參數(shù)，如等離子體、目標(biāo)元素、質(zhì)量數(shù)和內(nèi)標(biāo)
島津新一代ICPMS-2040/2050LF除了高效精準(zhǔn)應(yīng)對(duì)無(wú)論是口服、注射、吸入、經(jīng)皮等各類(lèi)給藥途徑的24種元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估外，還可以采用LC-ICPMS聯(lián)用技術(shù)滿(mǎn)足對(duì)元素形態(tài)分析的高階需求。
值得一提的是，無(wú)論是殘留溶劑還是元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估都應(yīng)基于有效控制的生產(chǎn)工藝和充分的驗(yàn)證數(shù)據(jù)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和相應(yīng)控制，在藥用輔料變更時(shí)應(yīng)對(duì)殘留溶劑和元素雜質(zhì)進(jìn)行必要的再評(píng)估?；陲L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定需要在標(biāo)準(zhǔn)中列入殘留溶劑或元素雜質(zhì)檢查項(xiàng)的，應(yīng)采用適宜的經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的分析方法檢測(cè)。所以，對(duì)于藥企而言，選擇合適的技術(shù)手段去完成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的檢查以及后期必要的檢查項(xiàng)目是非常重要的。
島津相關(guān)綜合解決方案將高效快速精準(zhǔn)的助力企業(yè)客戶(hù)開(kāi)展并完成藥用輔料安全性的評(píng)估研究。歡迎垂詢(xún)！
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